Drugit是基于熱門在線公民科學(xué)游戲Foldit開發(fā)的小分子設(shè)計(jì)模式，通過眾包模式招募公民科學(xué)家設(shè)計(jì)靶向Von Hippel-Lindau（VHL）E3連接酶的特異性結(jié)合劑。上百名玩家在滿足多重成藥性要求下，創(chuàng)造了數(shù)千個(gè)分子。其中一位業(yè)余玩家設(shè)計(jì)的分子在蛋白質(zhì)NMR實(shí)驗(yàn)中顯示出劑量依賴性結(jié)合能力，其與VHL的共晶結(jié)構(gòu)證實(shí)了設(shè)計(jì)思路的準(zhǔn)確性，這一結(jié)果有力證明了公民科學(xué)家能通過游戲化平臺(tái)，為復(fù)雜藥物分子設(shè)計(jì)提供創(chuàng)新解決方案，為早期藥物發(fā)現(xiàn)的開放創(chuàng)新提供了新模式。

VHL E3連接酶是CUL2-RBX1-ElonginBC-VHL泛素連接酶復(fù)合物的核心組分，也是蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）中常用的E3連接酶之一，通過招募泛素化系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶蛋白降解。單個(gè)VHL配體可與不同靶蛋白配體結(jié)合，構(gòu)建針對(duì)多種疾病靶點(diǎn)的降解劑，是有價(jià)值的藥物開發(fā)工具和理想測試案例。

Drugit VHL謎題系列包含十輪謎題，于2021年10月20日至2022年1月12日連續(xù)發(fā)布。十輪謎題保持蛋白靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)不變，差異化設(shè)置起始分子與評(píng)分權(quán)重，并由藥物化學(xué)家審核并調(diào)整優(yōu)化限制條件。Drugit框架支持復(fù)合物全自由度幾何優(yōu)化，但研究中為模擬早期藥物發(fā)現(xiàn)流程，固定蛋白質(zhì)構(gòu)象僅允許小分子移動(dòng)。該策略與早期藥物研發(fā)的設(shè)計(jì)方法接近，可以引導(dǎo)玩家聚焦先導(dǎo)化合物結(jié)合模式的適配性優(yōu)化。Drugit界面如圖所示：

賽后篩選中，研究人員先從6500個(gè)玩家設(shè)計(jì)化合物中剔除結(jié)合位點(diǎn)匹配度差的分子，結(jié)合空間計(jì)算工具與藥物化學(xué)判斷，初篩出1073個(gè)分子。隨后通過構(gòu)象分析和理化性質(zhì)評(píng)估，保留潛力化合物并基于專業(yè)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。再經(jīng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測藥物活性和結(jié)合能力，最終依據(jù)合成可行性、穩(wěn)定性及結(jié)構(gòu)多樣性等標(biāo)準(zhǔn)，選定19個(gè)分子進(jìn)入專家評(píng)審及合成階段。

研究人員利用TR-FRET競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)初篩合成分子活性：

Drugit研究通過眾包模式激活公眾創(chuàng)造力，結(jié)合自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)平臺(tái)成功設(shè)計(jì)非肽類VHL結(jié)合劑，初步驗(yàn)證公民科學(xué)家參與早期藥物發(fā)現(xiàn)的可行性。該模式展現(xiàn)出群體創(chuàng)造力與自動(dòng)化工具協(xié)同的潛力——從數(shù)千玩家設(shè)計(jì)中高效篩選合成活性化合物，開辟藥物研發(fā)新路徑；同時(shí)，納升級(jí)移液系統(tǒng)與高通量自動(dòng)化平臺(tái)保障實(shí)驗(yàn)精準(zhǔn)度與可重復(fù)性，加速化合物藥效驗(yàn)證流程。未來自動(dòng)化技術(shù)與開放科學(xué)的深度融合有望突破傳統(tǒng)研發(fā)壁壘，推動(dòng)藥物研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展。